故事舞台是从东京都西部被分割出来、拥有230万人口的巨大都市。由于其中约有八成都是学生，所以被称为“学园都市”。“超能力开发”被列为学校课程的一部分。学生们每天都在超能力开发上进行相互竞争。根据能力高低不同，可以分为6级，从无能力（level 0）到超能力（level 5）。
故事的主人公上条当麻是名平凡的高中生，作为无能力者的他并非完全没有能力，而是他名为“幻想杀手”的特殊能力能够将一切异能（包括超能力和魔法）无效化。在宿舍阳台上他遇见了一位纯白修女。这位少女自称“茵蒂克丝（index）”，是从魔法世界逃了出来，现在正在被魔法师追赶中。就这样，掌握了十万三千本魔道书的少女与拥有抹杀一切幻想的“幻想杀手”右手的少年一起，经历了一系列惊险故事。
转眼，暑假临近结束，新的故事也由此开始。在第2期的故事中，罗马正教的登场将魔法侧的故事拓展到了学园都市，而上条他们的战斗舞台也将走向世界。另一方面，通过描述学园都市的学生生活和潜伏在其背后的黑暗，科学侧的故事也将会逐步展开。
暑假即将结束的这天，又是和美琴扮演假情侣约会，又是与阿兹特克的魔法师交战，上条的日常生活依然热闹又忙碌，堆积如山的暑假作业当然完全没有写。在学生宿舍里，茵蒂克丝在欣赏《超机动少女加奈美》，斯芬克懒散打发时间，只有上条在毫无希望的困境独自奋战。在上条拼命赶作业的时候，学园都市附近的海岸，有一群人爬上消波块登陆了。全身穿着金属铠甲的他们――英国清教的骑士身后，忽然响起拔刀声，众人回头一看，“圣人”神裂火织手持七天七刀，挡住他们的去路。
以暗号写成的魔道书《法之书》，以及能解读这本书的修女，都被天草式十字凄教抓走了。由于无法连络上天草式前任女教皇神裂，英国清教担心将会与拥有魔道书罗马正教起冲突，因此派遣史提尔前往学园都市，希望在事件闹大之前解决。另一方面，学园都市忙于举办秋季各种祭典，各校致力于准备第一项活动――完全不限制使用能力的校际对抗运动会“大霸星祭”。在这个时候，上条收到茵蒂克丝被抓的消息，并且依照犯人要求，独自前往学园都市外部的废弃剧场，却在途中的公车站遇见一位修女。
天草式十字凄教，再度在上条等人的面前抓走奥索拉。上条与史提尔、罗马正教的雅妮丝，前往天草式藏身的平行甜点乐园搭救奥索拉。必须在对方使用特殊移动法“缩图巡礼”逃走之前压制对方并带回奥索拉。雅妮丝的主力部队负责声东击西，上条与史提尔则是负责救出奥索拉。在天草式成员手持武器袭击的场面里，上条再度被史提尔当成诱饵，好不容易逃离战场并藏身的上条，遇见被胶带捆绑的奥索拉并将她解救，然而在这个时候，史提尔伤痕累累倒在他们的面前。
上条等人成功营救了奥索拉，然而天草式十字凄教的代理教皇建宫表示，不可以将她交给罗马正教，会解读《法之书》的奥索拉会遭到灭口。上条受到罗马正教修女们攻击，因而相信建宫的说法，但史提尔表示这是罗马正教内部的事情，外人不能介入。看到建宫独自前往拯救奥索拉和同伴，上条深刻体会到自己的无力，在自我检讨之后，上条实在无法放弃，因而独自前往“奥索拉教会”，并且在雅妮丝带领的众多修女面前，宣布要救出奥索拉。在这个时候，建宫、天草式成员与茵蒂克丝全部现身，为了救出奥索拉而并肩奋战。
罗马正教的修女们破解茵蒂克丝的“魔灭之声”，再度转守为攻。人数上屈居劣势的上条等人，好不容易逃进一间教堂，希望解读“法之书”扭转局势，却发现奥索拉的解读方式是假的。后来上条想出某个作战，独自前去寻找雅妮丝。雅妮丝挥动司教之杖，表示如果想打倒自己这名司令官反败为胜，是一种大错特错的想法。雅妮丝每次伤害手杖，某处就会出现冲击波攻击，使得上条无计可施被打倒在地。雅妮丝宣称只有罗马正教才是十字教的唯一教义。